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“铁死亡”是近年新发现的一种细胞死亡形式，在肿瘤研究中被广泛关注。复旦大学附属肿瘤医院的最新研究显示，“铁死亡”在三阴性乳腺癌“复旦分型”的一个亚型——腔面雄激素受体型（LAR）中表现更活跃，以“谷胱甘肽过氧化物酶4”（GPX4）为核心的谷胱甘肽代谢在LAR型三阴性乳腺癌“铁死亡”调控中具有重要地位。GPX4抑制剂联合免疫治疗或成为LAR型三阴性乳腺癌的新治疗策略。相关研究成果10月17日在《细胞代谢》在线发表。  

三阴性乳腺癌是乳腺癌大家族中的一员，相较其他亚型，它异质性高、预后差、复发转移风险高。2019年起，肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟教授领衔团队针对三阴性乳腺癌开展系列攻关，成功将多线治疗无效的晚期三阴性乳腺癌患者的客观缓解率从10%提高到29%，改善了三阴性乳腺癌患者的预后。然而，部分三阴性乳腺癌，如LAR分子亚型，对现有的治疗策略不太敏感，仍是三阴性乳腺癌中的治疗难题。

为此，团队从蛋白、代谢、免疫、微生物等多角度深化“复旦分型”，期待突破部分三阴性乳腺癌亚型的治疗瓶颈。“通过前期对三阴性乳腺癌‘复旦分型’的完善，我们已证实代谢和免疫视角下的治疗方案可能对三阴性乳腺癌的精准治疗带来明显获益。”邵志敏教授表示，“铁死亡”是近年发现的与代谢密切相关的调节性细胞死亡方式，团队尝试从该角度入手，以发现三阴性乳腺癌治疗新突破口。

在细胞的“花样死亡”里，“铁死亡”是其中之一，因“铁依赖的脂质过氧化”驱动而得名。肿瘤医院团队研究发现，“铁死亡”相关的细胞代谢通路和代谢物均在LAR型乳腺癌中高度活跃，提示其可能是对“铁死亡”最敏感的亚型。另一方面，以GPX4为核心的谷胱甘肽代谢在LAR亚型中显著上调，是该亚型肿瘤最主要的逃避“铁死亡”的途径。研究者进一步研究发现，GPX4抑制剂不仅可通过促进“铁死亡”抑制肿瘤，还可重塑肿瘤免疫微环境。GPX4抑制剂与免疫治疗联用，可以进一步激活肿瘤微环境中的T细胞，双药治疗的疗效显著高于单药治疗。该结果表明靶向“铁死亡”与免疫治疗的联用，可能是LAR亚型乳腺癌的精准治疗新方向。研究团队表示，希望由此能为更多患者带去好消息。

（来源：文汇报     记者 唐闻佳）